Bildgebung von Atherosklerose mit [64Cu]Cu

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 9249 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der größeren Arterien, die zu kardiovaskulären Ereignissen führen kann. Die Identifizierung von Patienten mit dem höchsten Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse ist eine Herausforderung, aber die molekulare Bildgebung mittels Positronenemissionstomographie (PET) könnte sich als nützlich erweisen. Das Ziel dieser Studie war es, drei verschiedene PET-Tracer zu bewerten und direkt miteinander zu vergleichen. Darüber hinaus wird die Traceraufnahme mit Veränderungen der Genexpression der arteriellen Gefäßwand verglichen. Für die Studie wurden männliche weiße Neuseeland-Kaninchen (Kontrollgruppe; n = 10, atherosklerotische Gruppe; n = 11) verwendet. Die Gefäßwandaufnahme wurde mit den drei verschiedenen PET-Tracern [18F]FDG (Entzündung), Na[18F]F (Mikroverkalkung) und [64Cu]Cu-DOTA-TATE (Makrophagen) mittels PET/Computertomographie (CT) bewertet. . Die Traceraufnahme wurde als standardisierter Aufnahmewert (SUV) gemessen und die Arterien beider Gruppen wurden ex vivo durch Autoradiographie, qPCR, Histologie und Immunhistochemie analysiert. Bei Kaninchen zeigte die atherosklerotische Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe [18F]FDG eine signifikant höhere Aufnahme aller drei Tracer: SUV-Mittelwert 1,50 ± 0,11 gegenüber 1,23 ± 0,09, p = 0,025; Na[18F]F: SUV-Mittelwert 1,54 ± 0,06 gegenüber 1,18 ± 0,10, p = 0,006; und [64Cu]Cu-DOTA-TATE: SUV-Mittelwert 2,30 ± 0,27 gegenüber 1,65 ± 0,16; p = 0,047. Von den 102 analysierten Genen wurden 52 in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe unterschiedlich exprimiert und mehrere Gene korrelierten mit der Traceraufnahme. Zusammenfassend haben wir den diagnostischen Wert von [64Cu]Cu-DOTA-TATE und Na[18F]F für die Identifizierung von Arteriosklerose bei Kaninchen nachgewiesen. Die beiden PET-Tracer lieferten andere Informationen als die mit [18F]FDG erhaltenen. Keiner der drei Tracer korrelierte signifikant miteinander, aber [64Cu]Cu-DOTA-TATE und die Na[18F]F-Aufnahme korrelierten beide mit Entzündungsmarkern. [64Cu]Cu-DOTA-TATE war bei atherosklerotischen Kaninchen höher als bei [18F]FDG und Na[18F]F.

Atherosklerose ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der arteriellen Gefäßwand, die durch die Ansammlung von Lipiden und Faserelementen gekennzeichnet ist1. Als eine der Hauptursachen für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität sind bessere Behandlungen und optimierte Diagnoseinstrumente erforderlich.

Mit der Zeit kann sich die Atherosklerose zu gefährdeten Plaques entwickeln, die schließlich zum Platzen der Plaques führen2,3. Die gefährdete Plaque ist durch intraplaque Blutungen, entzündliche Zellinfiltration, Neugefäßbildung der Vasa vasorum und Entwicklung einer dünnen fibrösen Kappe gekennzeichnet4. Im Verlauf der Arteriosklerose kommt es zur Verkalkung. Die am Fortschreiten der Arteriosklerose beteiligten entzündlichen Prozesse sind wesentliche Angriffspunkte für die Darstellung und Behandlung der Arteriosklerose.

Zur funktionellen Charakterisierung und Behandlungsüberwachung sind nicht-invasive molekulare Bildgebungsmodalitäten sehr nützlich. Die molekulare Bildgebung ist auf die Visualisierung spezifischer Zellbestandteile oder Stoffwechselwege spezialisiert. Die Positronenemissionstomographie (PET) liefert wertvolle Informationen über verschiedene molekulare Prozesse5. Der im klinischen Umfeld am häufigsten verwendete PET-Tracer ist 2-[18F]Fluor-2-desoxy-D-glucose ([18F]FDG)6. Es reichert sich in stoffwechselaktiven Zellen wie den Gefäßmakrophagen im entzündeten Plaque an. [18F]FDG ist nützlich, um Entzündungen bei Arteriosklerose zu quantifizieren und zu verfolgen7,8,9,10,11. Leider erschwert die physiologische Aufnahme von [18F]FDG durch Kardiomyozyten die Visualisierung von Entzündungen in den Koronararterien12. Diese Einschränkungen können durch den Einsatz anderer PET-Tracer mit geringerer myokardialer Aufnahme beseitigt werden. Der PET-Tracer [64Cu]Cu-DOTA-TATE erkennt die Expression des Somatostatinrezeptors 2 (SSTR2) auf der Oberfläche aktivierter Makrophagen. Daher hat es sich als nützlich für die Beurteilung von Gefäßentzündungen erwiesen13,14,15. Ein weiterer PET-Tracer, Na[18F]F, wurde zur Charakterisierung früher Mikroverkalkungen der Gefäßwand verwendet16,17,18. Es wird vermutet, dass die Na[18F]F-Aufnahme als nicht-invasiver Biomarker bei der Risikostratifizierung von Patienten mit erhöhter Herz-Kreislauf-Erkrankung dienen kann19. Die drei PET-Tracer wurden separat untersucht. Ein direkter Vergleich der Tracer und deren Korrelation mit den zugrunde liegenden Genexpressionsveränderungen in der Gefäßwand wurde jedoch unseres Wissens nach nicht durchgeführt.

In dieser Studie wollten wir wichtige molekulare Komponenten des atherosklerotischen Prozesses in einem Kaninchenmodell bewerten und charakterisieren. Drei PET-Tracer, die auf Entzündungen und Mikroverkalkung abzielen, wurden verwendet und die PET-Aufnahme mit Veränderungen der Genexpression in der arteriellen Gefäßwand verglichen.

Alle Tierversuche wurden gemäß den entsprechenden Genehmigungen des Tierforschungsausschusses des dänischen Justizministeriums (Lizenznummer: 2016-15-0201-00831) durchgeführt und die Studie wurde unter Einhaltung der ARRIVE- und AVMA-Richtlinien durchgeführt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den relevanten Richtlinien und Vorschriften durchgeführt.

Einundzwanzig männliche SPF-Neuseeland-Weißkaninchen (11 Wochen alt) wurden randomisiert einer Kontrollgruppe (n = 10) und einer atherosklerotischen Gruppe (n = 11) zugeteilt (KB Lidköping Kaninfarm, Schweden). Die Kaninchen wurden einzeln gehalten. Atherosklerose wurde durch eine Kombination aus Diät und Freilegung der Bauch- und Brustaorta induziert. Die Arteriosklerosegruppe erhielt zwei Wochen vor der ersten Operation eine cholesterinreiche Diät (HCD) mit 0,30 % Cholesterin. Nach acht Wochen und dem verbleibenden Studienzeitraum wurden die Kaninchen auf 0,15 % HCD umgestellt. Die Kontrollgruppe erhielt eine normale Futterdiät (siehe Studienübersicht Abb. 1).

Allgemeine Merkmale der Kontrollgruppe und der atherosklerotischen Gruppe. Studienübersicht mit diätetischen (Cholesterinreiche Diät mit 0,30 % Cholesterin und 0,15 % Cholesterin) und chirurgischen Eingriffen für die Arteriosklerosegruppe sowie Scanzeiten für beide Gruppen. T0 = Studienbeginn, zwei Wochen nach (T2) wurde der erste chirurgische Eingriff durchgeführt und fünf Wochen nach Beginn (T5) wurde der zweite chirurgische Eingriff durchgeführt. Nach acht Wochen (T8) wurde die Ernährung von 0,30 % HCD auf 0,15 % HCD umgestellt. Die Studie dauerte weitere 16 Wochen und wurde nach 20 Wochen (T20) durch PET/CT-Scans der Kaninchen und anschließende Ex-vivo-Analysen abgeschlossen.

Unter aseptischen Bedingungen wurde bei der atherosklerotischen Gruppe eine Denudation durchgeführt, indem zunächst die Oberschenkelarterie in einer der Extremitäten lokalisiert wurde. Anschließend wird ein 4F-Fogarty-Embolektomiekatheter in die Arterie eingeführt, bevor der Ballon etwa 20 cm vorgeschoben wird. Eine wiederholte Aktion wurde durchgeführt, indem der Ballon dreimal aufgeblasen und zurückgezogen wurde, um eine Gefäßverletzung sicherzustellen. Abschließend wurden die Muskelschichten und die Haut mit resorbierbaren bzw. nicht resorbierbaren Nähten verschlossen. Der Eingriff wurde nach drei Wochen an der kontralateralen Extremität wiederholt. Zur Infektionsprophylaxe wurde Enrofloxacin (15 mg/kg) vor der Operation intramuskulär injiziert.

Die postoperative Versorgung bestand aus dem Analgetikum Buprenorphin (0,01–0,05 mg/kg, subkutane Injektion (sc)) in Kombination mit Ketoprofen (3 mg/kg, intramuskuläre Injektion (im)), das am Tag der Operation verabreicht wurde.

Bei der Euthanasie der Kaninchen handelte es sich um eine anfängliche Sedierung durch eine Injektion von Ketamin (35 mg/kg) und Tiere.

Alle Kaninchen (n = 21) wurden zu Beginn auf einem speziellen Kleintier-PET/Computertomographie-(CT)-System (Inveon, Siemens Medical Systems, PA, USA) mit dem Tracer [18F]FDG gescannt, wonach die Kaninchen randomisiert in die Studie eingeteilt wurden zwei Gruppen. Die Scans wurden als Ein-Bett-Positionsscan durchgeführt, der die Bauchaorta abdeckte. Die Scans wurden 3 Wochen vor der Operation der atherosklerotischen Gruppe und zwanzig Wochen nach der Operation durchgeführt. Bei beiden Gruppen wurden Terminalscans mit unterschiedlichen Tracern durchgeführt: (1) [18F]FDG, (2) Na[18F]F und ( 3) [64Cu]Cu-DOTA-TATE. Alle drei Tracer zirkulierten vor der PET-Bildgebung 60 Minuten lang mit einer Aufnahmezeit von 1200 Sekunden. Die radioaktive Dosis für jeden Tracer betrug: 123,4 ± 15,6 MBq ([18F]FDG), 116,0 ± 10,2 MBq (Na[18F]F) und 84,41 ± 5,78 MBq ([64Cu]Cu-DOTA-TATE). Die drei Scans wurden in zufälliger Reihenfolge durchgeführt, um eine Ex-vivo-Autoradiographie aller drei Tracer für beide Gruppen sicherzustellen. Um den physischen Zerfall der Tracer zu ermöglichen, muss eine Pause von mindestens 24 Stunden nach der Tracer-Injektion mit 18F-markierten Verbindungen (physikalische Halbwertszeit von 18F: 110 Minuten) und 72 Stunden nach der Injektion von [64Cu]Cu-DOTA-TATE (physikalische Halbwertszeit) eingehalten werden -Lebensdauer von 64Cu: 12,7 h) gewährleistet.

Die Bilder wurden als fusionierte PET/CT-Bilder mit der Software Inveon Research Workspace 4.2 (Siemens Medical Systems, PA, USA) analysiert, indem kreisförmige Regions of Interest (ROIs) auf der Bauchaorta gezeichnet wurden, von der Beckengabelung bis zur rechten Nierenarterie dritte Folie. ROIs wurden in der axialen Ebene der CT-Bilder gezeichnet und ausgerichteten PET-Bildern überlagert. Aus allen auf der Aorta gezeichneten ROIs wurde ein Volumenzylinder erstellt, das interessierende Volumen (VOI). Die mittleren standardisierten Aufnahmewerte (SUVmean) wurden als Traceraufnahme im VOI dividiert durch die zerfallskorrigierte injizierte Aktivität und dividiert durch das Gewicht des Kaninchens berechnet. Für den besten Vergleich mit den Genexpressionsergebnissen werden die Ergebnisse als durchschnittlicher SUV für das gesamte Aortensegment (SUVmean) angegeben. Tracer-zu-Hintergrund-Verhältnisse (TBR) wurden als [18F]FDG-Aufnahme in der Arterie dividiert durch die [18F]FDG-Aufnahme im Blutpool aus der Vene ermittelt.

Unmittelbar nach dem letzten Scan wurden die Kaninchen eingeschläfert und Segmente der Aorta für eine spezifische Ex-vivo-Analyse ausgewählt. Für alle drei Tracer wurde eine Autoradiographie mit dem Aortenbogen und der Hälfte der absteigenden Brustaorta durchgeführt (n = 4 für jeden Tracer). Der thorakale Teil der Aorta wurde für die Autoradiographie ausgewählt, da das Gewebe während der Aufnahme in der Kassette gequetscht wird und wir die Morphologie im Bauchteil, in dem die PET/CT-Bildgebung durchgeführt wurde, bewahren wollten.

Für die RNA-Extraktion wurde ein unterer Teil der Bauchaorta oberhalb der Beckenbifurkation ausgewählt.

Der thorakale Teil, der verbleibende Teil der Bauchaorta und der Aortenbogen wurden 24 Stunden lang in 4 % Formalin fixiert, bevor sie in 2–3 mm große Stücke geschnitten und in Paraffin eingebettet wurden. Es wurde eine Reihe axialer Schnitte (4 µm Dicke) erstellt und für die Histologie und Immunhistochemie (IHC) ausgewählt.

Zur allgemeinen morphologischen Charakterisierung wurde eine Hämatoxylin-Eosin-Färbung (H&E) und eine Von-Kossa-Färbung für Verkalkungen durchgeführt.

Für IHC wurde RAM 11 (Monoclonal Mouse Anti-Rabbit Macrophage, Klon RAM11, Agilent DAKO, USA) zur Beurteilung der Makrophageninfiltration verwendet. Das Envision FLEX DAB + Substrate Chromogen System (Agilent, DAKO, USA) wurde zum Freilegen der Immunreaktivität zusammen mit Hämatoxylin als Gegenfärbung verwendet.

Die Aorten wurden unmittelbar nach der Extraktion 24 Stunden lang bei 5 ° C in RNAlater Stabilization Solution (ThermoFisher, MA, USA) gelagert, bevor sie aus der Lösung entnommen und bis zur weiteren Verwendung bei –80 ° C gelagert wurden. Alle Reagenzien und Kits wurden von QIAGEN (Hilden, Deutschland) gekauft. Die Gesamt-RNA wurde mit TRIzol®-Reagenz extrahiert und mit dem RT2 First Strand Kit revers in cDNA transkribiert. Es wurden zwei verschiedene Arrays verwendet: Kaninchen-Wundheilungs-Array (QIAGEN, PANZ-121ZA-RT2 Profiler PCR Array) und ein benutzerdefiniertes Array (QIAGEN, CLAN32799A – Custom RT2 PCR Array). Die Platten wurden auf dem Echtzeit-PCR-System Mx3000P (Stratagene, CA, USA) gelesen. Die Ergebnisse wurden mit der Online-Software GeneGlobe (QIAGEN) analysiert. Die Genexpressionsniveaus der interessierenden Gene (GOI) wurden auf das Niveau der Referenzgene ACTA2, ACTB, GAPDH, LDHA und der Nicht-POU-Domäne mit Octamer-Binding-like (LOC100346936) normalisiert. Die Daten wurden mit der 2-deltaCt-Methode analysiert.

Die statistische Analyse der In-vivo-Daten wurde in GraphPad Prism Version 8 (GraphPad Software Inc., USA) durchgeführt.

Ein ungepaarter zweiseitiger t-Test wurde durchgeführt, um die Traceraufnahme zwischen Gruppen zu verschiedenen Zeitpunkten zu vergleichen und die Faltungsregulation von Genen zu vergleichen. Die Korrelation zwischen Genexpressionsniveaus und Tracern wurde mithilfe einer Pearson-Korrelation analysiert. P-Werte unter 0,05 wurden als signifikant angesehen.

Alle Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts (SEM) dargestellt.

Die charakteristischen Unterschiede zwischen der Atherosklerose- und der Kontrollgruppe wurden durch molekulare Bildgebung, Histologie, IHC und Genexpressionsanalysen bewertet.

Zu Studienbeginn zeigten [18F]FDG-PET/CT-Scans keinen Unterschied in der Aufnahme zwischen der Kontrollgruppe und der atherosklerotischen Gruppe (SUV-Mittelwert 1,13 ± 0,07 gegenüber SUV-Mittelwert 1,04 ± 0,088; p = 0,9). Während [18F]FDG in der atherosklerotischen Gruppe vom Ausgangswert bis zum Ende signifikant anstieg (p = 0,005), wurde in der altersentsprechenden Kontrollgruppe während des 20-wöchigen Studienzeitraums nur ein kleiner und nicht signifikanter Anstieg beobachtet (p = 0,389)( Abb. 2D). Allgemeine Merkmale für die atherosklerotische Entwicklung in den Arterien wurden histologisch ermittelt (Abb. 2F).

[18F]FDG In-vivo-PET/CT-Bildgebung und Ex-vivo-Analyse. (A) CT-, PET- und fusionierte PET/CT-Bilder in der Koronarebene von einem Kontrollkaninchen mit Aufnahme von [18F]FDG. Die Kontrollkaninchen zeigen eine homogene Aufnahme von [18F]FDG (roter Pfeil markiert die Arterie auf den PET- und PET/CT-Bildern). (B) CT-, PET- und fusionierte PET/CT-Bilder in der Koronarebene der [18F]FDG-Aufnahme bei einem atherosklerotischen Kaninchen. Die Aufnahme in der gesamten Baucharterie ist sowohl auf den PET- als auch auf den PET/CT-Bildern, die mit roten Pfeilen markiert sind, deutlich sichtbar. Farbbalken sind in SUV kalibriert und ohne Hintergrundabzug. Die Farbbalken sind für beide Gruppen identisch. (C) Punktdiagramme zeigen in vivo SUV-Mittelwerte ± SEM aus Basislinien- und Endscans von [18F]FDG. Der Basisscan zeigt keinen signifikanten (ns) Unterschied zwischen den Gruppen. Die Kontrollgruppe (n = 10) zeigte vom Ausgangswert bis zum Endscan keinen signifikanten Unterschied, während es bei der atherosklerotischen Gruppe (n = 11) einen signifikanten Unterschied in der [18F]FDG-Aufnahme (**) gab, p = 0,0029. Die Endscans zeigen einen signifikanten (*) Unterschied in der [18F]FDG-Aufnahme zwischen der atherosklerotischen Gruppe und der Kontrollgruppe (SUV-Mittelwert 1,50 ± 0,112 vs. SUV-Mittelwert 1,23 ± 0,089, p = 0,025). (D) Spaghetti-Diagramme, die die Veränderung der [18F]FDG-Aufnahme vom Ausgangswert bis zum Ende der Studie für jedes Kaninchen beider Gruppen zeigen. (E) Autoradiographische Bilder zeigen die Bindung von [18F]FDG im Aortenbogen und in der absteigenden Brustarterie von einer Kontrollarterie und einer atherosklerotischen Arterie. (F) H&E-Färbungen im Querschnitt der Baucharterie und des Aortenbogens. Die atherosklerotische Arterie weist eine Wandverdickung und Plaquebildung auf, was zu einem verengten Lumen der Arterie im Vergleich zum Lumen der normalen Arterie führt. Der Aortenbogen zeigt ähnliche morphologische Veränderungen wie die Baucharterie bei vorhandener Arteriosklerose.

Am Ende der Studie war die in CT-, PET- und fusionierten PET/CT-Bildern beobachtete [18F]FDG-Aufnahme in der atherosklerotischen Gruppe offensichtlich höher als in der Kontrollgruppe (Abb. 2A, B). Wir beobachteten eine signifikant höhere Aufnahme von [18F]FDG in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe (SUV-Mittelwert 1,50 ± 0,112 vs. 1,23 ± 0,089; p = 0,025; Abb. 2C, D). Die atherosklerotische Gruppe hatte einen TBR-Mittelwert von 1,11 ± 0,1 und einen TBRmax von 2,20 ± 0,1, während die Kontrollgruppe einen TBR-Mittelwert von 0,99 ± 0,1 und einen TBRmax von 2,14 ± 0,1 aufwies.

Eine höhere Akkumulation von [18F]FDG wurde auch im Aortenbogen der atherosklerotischen Gruppe durch Autoradiographie beobachtet (Abb. 2E). H&E stellte in den atherosklerotischen Arterien eine Ansammlung von Schaumzellen, Cholesterinkristallen und verengten Lumen fest. Die Kontrollgruppe zeigte eine dünne und intakte Arterienwand (Abb. 2F).

Zur Beurteilung von Mikroverkalkungen innerhalb der Arteriengefäßwand wurden Kaninchen mit Na[18F]F-PET/CT gescannt (Abb. 3A,B). Ein signifikanter Unterschied in der Aufnahme wurde zwischen der atherosklerotischen Gruppe und der Kontrollgruppe beobachtet (SUV-Mittelwert 1,54 ± 0,057 gegenüber SUV-Mittelwert 1,18 ± 0,099; p = 0,006; Abb. 3C). In der atherosklerotischen Gruppe wurde durch Autoradiographie eine heterogene und hohe Anreicherung von Na[18F]F beobachtet (Abb. 3D), was die PET-Befunde bestätigt. Das Vorhandensein und die Lage von Mikroverkalkungen innerhalb der Plaques werden auch durch die Von-Kossa-Färbung gezeigt (Abb. 3E).

[18F]NaF In-vivo-PET/CT-Bildgebung und Ex-vivo-Analyse. (A) CT-, PET- und fusionierte PET/CT-Bilder in der Koronarebene von einem Kontrollkaninchen. Die Kontrollkaninchen zeigen eine homogene Aufnahme von [18F]NaF, markiert mit roten Pfeilen im PET und PET/CT. (B) Ein atherosklerotisches Kaninchen-CT, PET und fusionierte PET/CT-Bilder zeigten eine höhere Aufnahme von [18F]NaF. [18F]NaF zeigte eine spezifisch höhere Aufnahme in verkalkten Läsionen der Baucharterie, was im CT, PET und PET/CT zu sehen ist und auf jedem Bild mit einem roten Pfeil markiert ist. Farbbalken werden in SUV kalibriert, ohne dass der Hintergrund abgezogen wird. Auf beiden Bildern wird derselbe Maßstabsbalken verwendet. (C) SUV-Mittelwerte ± SEM der terminalen [18F]NaF-Scans der Kontrollgruppe und der atherosklerotischen Gruppe, dargestellt durch Punktdiagramme. Die atherosklerotische Gruppe hatte eine signifikant höhere Aufnahme als die Kontrollgruppe (SUV-Mittelwert 1,54 ± 0,057 gegenüber SUV-Mittelwert 1,18 ± 0,099, p = 0,006). (D) Phosphor-Autoradiographiebilder zeigen die Bindung von [18F]NaF im Aortenbogen und in der absteigenden Brustarterie aus einer Kontrollarterie und einer atherosklerotischen Arterie. (E) Querschnitt der mit Von Kossa gefärbten Baucharterie. Es waren keine Kalkablagerungen erkennbar, da keine der Kontrollarterien positiv für Von Kossa gefärbt war. Die Von-Kossa-Färbung der atherosklerotischen Baucharterie und des Aortenbogens zeigt Kalziumablagerungen (schwarz).

In Übereinstimmung mit den Ergebnissen der anderen beiden Tracer stellten wir fest, dass die [64Cu]Cu-DOTA-TATE-Aufnahme in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant höher war (SUV-Mittelwert 2,30 ± 0,266 gegenüber SUV-Mittelwert 1,65 ± 0,157; p = 0,047). was auch in den PET- und PET/CT-Bildern beobachtet wurde (Abb. 4A–C). Die Akkumulation von [64Cu]Cu-DOTA-TATE in den Arterien der atherosklerotischen Gruppe wurde durch Autoradiographie bestätigt (Abb. 4D). Aus der RAM11-Färbung war eine starke Makrophageninfiltration innerhalb der Plaques ersichtlich. Bei den Kontrollarterien wurde kein Vorhandensein von Makrophagen beobachtet (Abb. 4E), was die geringe Aufnahme bestätigt, die bei PET und Autoradiographie beobachtet wurde.

[64Cu]Cu-DOTA-TATE PET/CT-Bildgebung und Ex-vivo-Analyse. (A) CT-, PET- und fusionierte PET/CT-Bilder in der Koronarebene von einem Kontrollkaninchen mit Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE. Die Arterie ist mit einem roten Pfeil markiert. (B) CT-, PET- und fusionierte PET/CT-Bilder eines atherosklerotischen Kaninchens mit Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE zeigten eine hohe und homogene Aufnahme in der Arterie, die in beiden Bildern mit dem roten Pfeil markiert ist. Die Farbbalken wurden in SUV kalibriert, ohne dass der Hintergrund abgezogen wurde. Für beide Bilder wird derselbe Maßstabsbalken verwendet. (C) Punktdiagramme zeigten in vivo SUV-Mittelwerte ± SEM des Terminalscans von [64Cu]Cu-DOTA-TATE. Das Punktdiagramm zeigte einen signifikanten (*) Unterschied in der [64Cu]Cu-DOTA-TATE-Aufnahme zwischen der atherosklerotischen Gruppe und der Kontrollgruppe (SUV-Mittelwert 2,30 ± 0,266 gegenüber SUV-Mittelwert 1,65 ± 0,157, p = 0,047). (D) Autoradiographische Bilder zeigen die Bindung von [64Cu]Cu-DOTA-TATE im Aortenbogen und der absteigenden Aorta einer Kontrollarterie und einer atherosklerotischen Arterie. Die Bindung von [64Cu]Cu-DOTA-TATE war in der atherosklerotischen Arterie höher als in der Kontrollarterie. (E) Querschnitt der Baucharterie. Die Arterien wurden in Paraffin eingebettet und eine IHC durchgeführt. Die Anti-Kaninchen-Makrophagen-Färbung (RAM11) zeigt Makrophagen, die die Cholesterinkristalle in der Plaque sowohl im Bauchbereich als auch im Aortenbogen der atherosklerotischen Arterie umgeben.

In einem direkten Vergleich der drei Tracer hatte der [64Cu]Cu-DOTA-TATE-Tracer die höchste absolute Aufnahme in der Atherosklerosegruppe (Abb. 5A, B) und den größten Unterschied zwischen der Atherosklerosegruppe und der Kontrolle Gruppe (Verhältnis-SUV-Mittelwert = 1,38) im Vergleich zu [18F]FDG (Verhältnis-SUV-Mittelwert = 1,22) und Na[18F]F (Verhältnis-SUV-Mittelwert = 1,30). Die paarweise Analyse der drei Tracer für die atherosklerotische Gruppe ergab eine signifikant höhere Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE im Vergleich zu [18F]FDG (SUV-Mittelwert: 2,29 vs. 1,50, p = 0,0012 und SUVmax: 9,86 vs. 6,59, p < 0,0001). ) und im Vergleich zu Na[18F]F (SUVmean: 2,29 vs. 1,55, p = 0,0027 und SUVmax: 9,86 vs. 5,79, p < 0,0001). Bei der Kontrollgruppe war die Na[18F]F-Aufnahme deutlich niedriger als bei [18F]FDG und [64Cu]Cu-DOTA-TATE, gemessen als SUVmax (4,27 vs. 6,75 (p = 0,0019) bzw. 8,32 (p < 0,0001)). wohingegen bei der Bewertung als SUV-Mittelwert für keinen der drei Tracer in der Kontrollgruppe ein signifikanter Unterschied festgestellt wurde.

Direkter Vergleich der drei PET-Tracer zusammen mit den entsprechenden PET/CT-Bildern. Gruppierter Vergleich der drei Tracer mit deutlich höherer Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE im Vergleich zu Na[18F] und [64Cu]Cu-DOTA-TATE im Vergleich zu [18F]FDG für (A) SUVmean und (B) SUVmax . Korrelationsdiagramme zwischen (C) [18F]FDG und Na[18F]F, (D) [18F]FDG und [64Cu]Cu-DOTA-TATE und (E) zwischen Na[18F]F und [64Cu]Cu-DOTA -TATE. (F) [18F]FDG PET/CT der atherosklerotischen Arterie (roter Pfeil). (G) Na[18F]F PET/CT in derselben Läsion (roter Pfeil) und (H) [64Cu]Cu-DOTA-TATE-Aufnahme im selben Bereich (roter Pfeil).

Laut Pearson-Korrelationsanalyse korrelierte keiner der Tracer signifikant mit r = 0,381 (p = 0,278) für die atherosklerotische Gruppe zwischen [18F]FDG und Na[18F]F (Abb. 5C), r = -0,227 (p = 0,529). ) für die atherosklerotische Gruppe zwischen [18F]FDG und [64Cu]Cu-DOTA-TATE (Abb. 5D) und r = 0,503 (p = 0,138) für die atherosklerotische Gruppe zwischen Na[18F]F und [64Cu]Cu-DOTA-TATE TATE (Abb. 5E). Unterschiede in der Tracerakkumulation sind in Abb. 5F–H für die Bauchaorta eines atherosklerotischen Kaninchens dargestellt.

Die Clustergrammanalyse trennte die atherosklerotischen Kaninchen von den Kontrollkaninchen und identifizierte zwei Cluster mit unterschiedlich exprimierten Genen (Abb. 6). Von den 102 analysierten GOIs waren 34 GOIs in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant hochreguliert, und 18 GOIs waren in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant herunterreguliert. Im Allgemeinen waren Gene, die mit Zelloberflächenrezeptoren, dem Umbau der extrazellulären Matrix und entzündlichen Zytokinen und Chemokinen assoziiert sind, hochreguliert, wohingegen die herunterregulierten Gene mit Zelladhäsion und atherogenen Effekten der Gefäßwand assoziiert waren (GeneGlobe, QIAGEN). Bei der Analyse der Korrelation mit den drei PET-Tracern wurden unabhängig von den beiden Gruppen die am unterschiedlichsten exprimierten Gene berücksichtigt (Tabelle 1).

Genexpression der Kontrollgruppe und der atherosklerotischen Gruppe. Clustergramm, das die Genexpression in der Kontrollgruppe und der atherosklerotischen Gruppe zeigt. Jede Gruppe weist im Vergleich zur anderen Gruppe einen spezifischen Cluster hochexprimierter Gene auf.

Einige der analysierten Gene korrelierten mit der Aufnahme von [18F]FDG. Die meisten Korrelationen wurden jedoch mit Na[18F]F und [64Cu]Cu-DOTA-TATE gefunden (Tabelle 1).

Cathepsin K (CTSK) zeigte eine 5,40-fache Hochregulierung (p < 0,00001) in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe zusammen mit positiven Korrelationen sowohl mit Na[18F]F (r = 0,49, p = 0,0409) als auch mit [64Cu]Cu -DOTA-TATE (r = 0,50, p = 0,0332) (siehe Tabelle 1). Der gleiche Trend wurde beim Makrophagenmarker CD86 beobachtet, der in der atherosklerotischen Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe eine 78-fache Hochregulierung zeigte (p < 0,00001) (siehe Tabelle 2). In der atherosklerotischen Gruppe wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe eine 235-fache Hochregulation von Integrin alpha L (ITGAL) sowie eine positive Korrelation mit Na[18F]F (r = 0,54, p = 0,0113) und [64Cu]Cu- festgestellt. DOTA-TATE (r = 0,47, p = 0,0321).

In dieser Studie haben wir die Nützlichkeit von [64Cu]Cu-DOTA-TATE zur Beurteilung von Atherosklerose in einem Kaninchenmodell demonstriert. Wir haben mittels PET/CT und Autoradiographie gezeigt, dass sich [64Cu]Cu-DOTA-TATE, [18F]FDG und Na[18F]F in atherosklerotischen Plaques anreichern. Unsere Bildgebungsergebnisse stützen unsere Erkenntnisse über ausgeprägte morphologische Veränderungen in der arteriellen Gefäßwand und die Hochregulierung proatherogener molekularer Marker in den atherosklerotischen Arterien.

[18F]FDG ist aufgrund seiner Fähigkeit, die Stoffwechselaktivität in Zellen sichtbar zu machen, der häufigste Tracer für die PET-Bildgebung von Atherosklerose14. Die Aufnahme von [18F]FDG ist mit der Makrophagendifferenzierung, der Zellaktivierung und dem zellulären Glukosestoffwechsel verbunden5,20,21. Allerdings schränkt die hohe Aufnahme von [18F]FDG im gesunden Myokard und der damit verbundene Spillover seine Verwendung in den Koronararterien ein.

[64Cu]Cu-DOTA-TATE zielt speziell auf Zellen ab, die SSTR2 exprimieren. Da SSTR2 auf der Oberfläche aktivierter Makrophagen und in hohen Konzentrationen in atherosklerotischen Plaques gefunden wurde, stellt es eine attraktive Alternative zu [18F]FDG dar, da es in gesundem Myokard nur wenig und in Makrophagen von [64Cu]Cu-DOTA-TATE besser aufgenommen wird im Vergleich zu [18F]FDG 12. In der aktuellen Studie fanden wir auch eine signifikant höhere [64Cu]Cu-DOTA-TATE-Aufnahme im Vergleich zu [18F]FDG und Na[18F]F. Während sowohl [18F]FDG als auch [64Cu]Cu-DOTA-TATE Entzündungen bekämpfen, konnten wir bei keinem der drei untersuchten Tracer eine Korrelation zwischen der Traceraufnahme feststellen, was darauf hindeutet, dass jeder Tracer unterschiedliche Informationen liefert.

Einige klinische Studien haben über den erfolgreichen Einsatz von [68Ga]Ga-DOTA-TATE bei der Beurteilung der atherosklerotischen Belastung bei Patienten berichtet14,22,23. In der vorliegenden Studie verwendeten wir [64Cu]Cu-DOTA-TATE, das an dasselbe Ziel bindet, jedoch aufgrund einer vierfach geringeren Positronenreichweite von [64Cu] im Vergleich zu [68Ga] (≈1 mm gegenüber 4 mm). [64Cu] bietet eine viel bessere räumliche Auflösung, die besonders bei der Beurteilung kleiner Strukturen wie der Gefäßwand von großem Wert ist. Wir haben zuvor die vorteilhafte Wirkung von [64Cu] im Vergleich zu [68Ga] in der Gefäßbildgebung mit höherer Aufnahme und besserer Korrelation zu kardiovaskulären Risikofaktoren nachgewiesen24. In der aktuellen Studie fanden wir eine höhere Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten Studie im gleichen Modell, in dem [68Ga]Ga-DOTA-TATE verwendet wurde12.

Nach einer Plaque-Entzündung führt die osteogene Differenzierung zur Entwicklung einer Mikroverkalkung, die durch die Aktivität des Mineralstoffwechsels angetrieben wird. Mikroverkalkungen sind Marker für instabilere Stadien der Atherosklerose, die möglicherweise zu einer Plaqueruptur führen könnten, die durch eine Destabilisierung der die Plaque umgebenden Faserkappe verursacht wird25. Makroverkalkungen können im Spätstadium mittels CT erkannt werden, im Gegensatz zu Mikroverkalkungen, die im CT26 nicht erkennbar sind. Die Aufnahme von Na[18F]F in frühen Mikroverkalkungen korreliert mit der Heilungsreaktion atherosklerotischer Plaques. Daher ist Na[18F]F mit Entzündungen und Plaque mit hohem Risiko verbunden27. In dieser Studie zeigten die atherosklerotischen Arterien eine signifikant höhere Aufnahme von Na[18F]F im Vergleich zu gleichaltrigen Kontrollen, was möglicherweise auf eine metabolisch aktive Mineralisierung hinweist. Abbildung 3B zeigt bestimmte Läsionen mit hoher Aufnahme von Na[18F]F, die das Vorhandensein von Mikroverkalkungen und Atherosklerose bestätigen, während auf den CT-Scans der atherosklerotischen Kaninchen keine Verkalkungen erkennbar waren. Wir validierten die PET/CT-Befunde mit Histologie und IHC. Die Flecken bestätigten die Infiltration von Makrophagen rund um die Schaumzellen und Cholesterinkristalle sowie das Vorhandensein von Mikroverkalkungen. Autoradiographische Befunde aus der Brustaorta wurden auch durch Histologie und IHC bestätigt, und es wurde kein ausgeprägter Unterschied in der atherosklerotischen Belastung zwischen dem abdominalen und thorakalen Teil der Aorta festgestellt.

Der Vergleich der Genexpression atherosklerotischer Arterien mit der von Kontrollarterien ergab hochregulierte Gene, die über verschiedene Wege mit Atherosklerose in Zusammenhang stehen. Die am stärksten hochregulierten Gene wurden für eine Korrelationsanalyse mit den drei in dieser Studie verwendeten Tracern ausgewählt. Nur wenige der Gene korrelierten mit [18F]FDG, während mehrere Gene mit der Akkumulation von [64Cu]-Cu-DOTA-TATE und Na[18F]F korrelierten. Zuvor wurde festgestellt, dass CTSK mit der FDG-Aufnahme in Karotisplaque beim Menschen und nicht mit der [64Cu]-Cu-DOTA-TATE-Aufnahme assoziiert ist28. Im Gegensatz dazu zeigen unsere Ergebnisse eine positive Korrelation zwischen CTSK und [64Cu]-Cu-DOTA-TATE und Na[18F]F, jedoch keine Korrelation mit [18F]FDG. Wir bestätigten, dass [64Cu]-Cu-DOTA-TATE mit der Makrophageninfiltration mit einer positiven Korrelation mit CD86 korreliert, fanden jedoch keine Korrelation mit dem Marker aktivierter Makrophagen CD163, wie zuvor von unserer Gruppe festgestellt15. Es wurde eine positive Korrelation zwischen den Makrophagenmarkern CD36, CD86 und CD163 und Na[18F]F gefunden, was darauf hindeutet, dass die Na[18F]F-Aktivität nicht nur mit der Mikroverkalkung, sondern auch mit der Makrophageninfiltration korreliert29.

TNF ist ein aktiviertes M1-Makrophagen-verwandtes Zytokin und an systemischen Entzündungen beteiligt. In unserer Studie stellten wir fest, dass TNF sowohl mit [18F]FDG als auch mit Na[18F]F positiv korreliert. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit einer früheren Studie, in der eine positive Korrelation zwischen TNF und [18F]FDG30 bei entzündeten atherosklerotischen Plaques festgestellt wurde.

IL-10 ist ein entzündungshemmendes Zytokin mit deaktivierenden Eigenschaften bei der Makrophagenmodulation und schützt vor Arteriosklerose. Es war in der atherosklerotischen Gruppe um das 14-fache hochreguliert und korrelierte positiv mit [64Cu]-Cu-DOTA-TATE. Es wurde auch festgestellt, dass ein Prädiktor für das Fortschreiten der Atherosklerose, ITGAL, sowohl mit [64Cu]-Cu-DOTA-TATE als auch mit Na[18F]F korreliert. Von allen untersuchten Genen wurde ITGAL zwischen der atherosklerotischen Gruppe und der Kontrollgruppe am unterschiedlichsten exprimiert. Die ITGAL-Expression ist eine Signatur für entzündliche Monozyten, die sich zusammen mit anderen Immunzellen ansammeln und zu atherosklerotischem Plaque werden31,32.

Die Genexpression erfolgt ex vivo und erfordert einen invasiven Ansatz. Die molekulare Bildgebung mittels PET/CT bietet einen nicht-invasiven Ansatz. Darüber hinaus können zu verschiedenen Zeitpunkten PET/CT-Scans durchgeführt werden, um den Krankheitsverlauf zu verfolgen.

Eine Einschränkung des Kaninchenmodells ist das Fehlen einer Krankheitsprogression zu instabilen Plaques und kardiovaskulären Ereignissen. Intraplaque-Blutungen, Plaque-Rupturen und Infarkte werden in diesem Modell selten beobachtet. Eine weitere Einschränkung besteht darin, dass in der Studie nur männliche Kaninchen verwendet wurden. Dies wurde jedoch gewählt, um die möglichen Auswirkungen hormoneller Veränderungen bei weiblichen Kaninchen zu vermeiden. Zukünftige prospektive klinische Studien sind erforderlich, um zu bestätigen, dass sowohl [64Cu]Cu-DOTA-TATE als auch Na[18F]F die Anfälligkeit für Plaque vorhersagen.

Wir haben den Wert von [64Cu]Cu-DOTA-TATE und Na[18F]F für die Beurteilung von Atherosklerose nachgewiesen. Die erhaltenen Ergebnisse unterscheiden sich von denen mit [18F]FDG und es wurden keine signifikanten Korrelationen zwischen den drei Tracern gefunden. Die Aufnahme von [64Cu]Cu-DOTA-TATE war bei atherosklerotischen Kaninchen im Vergleich zu [18F]FDG und Na[18F]F signifikant höher. Wichtige Entzündungsbiomarker wie CD36, CD86 und ITGAL waren bei atherosklerotischen Kaninchen hochreguliert und korrelierten mit der Tracerakkumulation von [64Cu]Cu-DOTA-TATE und Na[18F]F, korrelierten jedoch nicht mit [18F]FDG.

Die während der aktuellen Studie generierten und analysierten Datensätze sind im GEO-Repository verfügbar, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE220754.

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Dieses Projekt erhielt Mittel aus dem Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union im Rahmen der Fördervereinbarungen Nr. 670261 (ERC Advanced Grant) und 668532 (Click-It), die Lundbeck Foundation, die Novo Nordisk Foundation, der Innovation Fund Denmark, die Danish Cancer Society, die Arvid Nilsson Foundation, die Neye Foundation, die Research Foundation of Rigshospitalet, der Danish National Forschungsstiftung (Zuschuss 126) – PERSIMUNE, der Forschungsrat der Hauptstadtregion Dänemarks, die dänische Gesundheitsbehörde, die John und Birthe Meyer-Stiftung und der Forschungsrat für unabhängige Forschung. Andreas Kjaer ist Professor der Lundbeck Foundation.

Abteilung für klinische Physiologie, Nuklearmedizin und PET & Cluster für molekulare Bildgebung, Universitätsklinikum Kopenhagen – Rigshospitalet & Abteilung für Biomedizinische Wissenschaften, Universität Kopenhagen, Blegdamsvej 9, 2100, Kopenhagen, Dänemark

Constance E. Grandjean, Sune F. Pedersen, Camilla Christensen, Altea Dibenedetto, Tina Binderup und Andreas Kjaer

Abteilung für Veterinärmedizin und Tierwissenschaften, Universität Kopenhagen, Kopenhagen, Dänemark

Thomas Eriksen

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CEG: Untersuchung, Methodik, Datenerfassung, formale Analyse, Schreiben – ursprünglicher Entwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, SFP: Untersuchung, Konzeptualisierung, Datenerfassung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung CC: Untersuchung, AD: Formale Analyse, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung Bearbeitung, TE: Untersuchung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, TB: Überwachung, Methodik, Datenerfassung, formale Analyse, Validierung, Schreiben – Originalentwurf, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, AK: Überwachung, Konzeptualisierung, Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, Projekt Verwaltung, Finanzierungsakquise. Alle Autoren haben das Manuskript überprüft.

Korrespondenz mit Andreas Kjaer.

Andreas Kjaer ist Erfinder/Inhaber von geistigem Eigentum an 64Cu-DOTA-TATE für den menschlichen Gebrauch. Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Grandjean, CE, Pedersen, SF, Christensen, C. et al. Bildgebung von Atherosklerose mit [64Cu]Cu-DOTA-TATE in einer translatorischen direkten Vergleichsstudie mit [18F]FDG und Na[18F]F bei Kaninchen. Sci Rep 13, 9249 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35302-5

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Eingegangen: 02. Dezember 2022

Angenommen: 16. Mai 2023

Veröffentlicht: 07. Juni 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-35302-5

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